Ganaplacide

Ganaplacide
Image illustrative de l’article Ganaplacide
Identification
No CAS 1261113-96-5
DrugBank DB16173

Le ganaplacide (nom de code de développement KAF156) est un médicament en cours de développement par Novartis pour traiter le paludisme. Il s'agit d'un dérivé de l'imidazolopipérazine[1],[2]. Il a montré une activité contre les formes Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax du parasite causant le paludisme[3].

Développement clinique

L'activité antipaludique des composés de la classe des imidazolopipérazines a été découverte pour la première fois grâce à une série de criblages phénotypiques sensibles, conçus et réalisés en 2007 et 2008 par une équipe de biologistes[4] travaillant à l'Institut de génomique de la Fondation de recherche Novartis et au Scripps Research Institute. Le produit principal a été dévoilé en 2012 en tant que composé phare de la classe des imidazolopipérazines[5]. Des études sur des modèles animaux ont ensuite été publiées en 2014[6]. Les études précliniques n'ont révélé aucun problème de sécurité in vitro significatif[6]. Une étude de phase 1 menée sur 70 hommes en bonne santé a mis en évidence certains effets gastro-intestinaux et neurologiques, qui se sont révélés auto-limités. Cette étude a également permis de déterminer le dosage pour un futur essai de phase 2[7].

L’essai de phase 2 récemment achevé s’est déroulé sur quatre sites en Thaïlande et un au Vietnam. Il a évalué l’effet d’une administration quotidienne de 400 mg pendant trois jours ainsi que d’une dose unique de 800 mg. Parmi les 21 patients ayant reçu cette dose unique de 800 mg, 67 % ont éliminé l’infection, un taux comparable à celui des autres traitements antipaludiques. Plus de la moitié des participants ont signalé des effets indésirables, avec une incidence plus élevée chez ceux ayant reçu la dose unique de 800 mg par rapport à ceux ayant pris 400 mg pendant trois jours. L’effet indésirable le plus fréquent était une bradycardie asymptomatique, caractérisée par une diminution de la fréquence cardiaque en dessous de 60 battements par minute. D'autres effets rapportés incluaient l’hypokaliémie, une élévation des enzymes hépatiques et l’anémie[8].

Pharmacologie

Le mécanisme d’action de ce médicament est inconnu à l'heure actuelle. La résistance est conférée par des mutations dans PfCARL[4],[6], une protéine à 7 domaines transmembranaires, ainsi que par des mutations dans le transporteur d'acétyl-CoA de P. falciparum et le transporteur UDP-galactose[9]. Aucun d'entre eux ne semble être la cible du ganaplacide[10]. Des études fonctionnelles initiales ont été réalisées avec le chémotype étroitement lié, GNF179[4] qui diffère du candidat clinique par un seul halogène[pas clair].

Société et culture

Économie

Novartis, une entreprise pharmaceutique internationale basée en Suisse, développe le ganaplacide en tant que traitement contre le paludisme. Ce médicament a été découvert à l'aide d'un criblage à haut débit portant sur plus de deux millions de composés[11]. Ce médicament est développé avec le soutien de la Fondation Bill et Melinda Gates dans le cadre de leur projet Medicine for Malaria. Il s'inscrit également dans l'Initiative Novartis contre le paludisme, qui a distribué 750 millions de traitements sans générer de profit pour l’entreprise[12].

Propriété intellectuelle

Le ganaplacide est couvert par le brevet américain 20130281403, déposé le 7 juin 2013 et détenu par ses inventeurs : Arnab Chatterjee, Advait Nagle, Tao Wu, David Tully et Kelli Kuhen[13]. Bien que plusieurs demandes de brevet aient été déposées auparavant aux États-Unis, seule celle-ci a été approuvée[14].

Notes et références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Ganaplacide » (voir la liste des auteurs).
  1. ↑ « Antimalarial compounds in Phase II clinical development », Expert Opinion on Investigational Drugs, vol. 24, no 3,‎ , p. 363–82 (PMID 25563531, DOI 10.1517/13543784.2015.1000483, S2CID 22547760)
  2. ↑ « Supporting malaria elimination with 21st century antimalarial agent drug discovery », Drug Discovery Today, vol. 20, no 10,‎ , p. 1265–70 (PMID 26103616, DOI 10.1016/j.drudis.2015.06.009)
  3. ↑ « Antimalarial Activity of KAF156 in Falciparum and Vivax Malaria », The New England Journal of Medicine, vol. 375, no 12,‎ , p. 1152–60 (PMID 27653565, PMCID 5142602, DOI 10.1056/NEJMoa1602250)
  4. ↑ a b et c « Imaging of Plasmodium liver stages to drive next-generation antimalarial drug discovery », Science, vol. 334, no 6061,‎ , p. 1372–7 (PMID 22096101, PMCID 3473092, DOI 10.1126/science.1211936, Bibcode 2011Sci...334.1372M)
  5. ↑ « Imidazolopiperazines: lead optimization of the second-generation antimalarial agents », Journal of Medicinal Chemistry, vol. 55, no 9,‎ , p. 4244–73 (PMID 22524250, PMCID 3350218, DOI 10.1021/jm300041e)
  6. ↑ a b et c « KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 58, no 9,‎ , p. 5060–7 (PMID 24913172, PMCID 4135840, DOI 10.1128/AAC.02727-13)
  7. ↑ « A first-in-human randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending oral dose study of novel Imidazolopiperazine KAF156 to assess its safety, tolerability, and pharmacokinetics in healthy adult volunteers », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 58, no 11,‎ , p. 6437–43 (PMID 25136017, PMCID 4249437, DOI 10.1128/AAC.03478-14)
  8. ↑ (en) « Antimalarial Activity of KAF156 in Falciparum and Vivax Malaria », The New England Journal of Medicine, vol. 375, no 12,‎ , p. 1152–60 (PMID 27653565, PMCID 5142602, DOI 10.1056/nejmoa1602250)
  9. ↑ « UDP-galactose and acetyl-CoA transporters as Plasmodium multidrug resistance genes », Nature Microbiology, vol. 1, no 12,‎ , p. 16166 (PMID 27642791, PMCID 5575994, DOI 10.1038/nmicrobiol.2016.166)
  10. ↑ « Mutations in the Plasmodium falciparum Cyclic Amine Resistance Locus (PfCARL) Confer Multidrug Resistance », mBio, vol. 7, no 4,‎ , e00696–16 (PMID 27381290, PMCID 4958248, DOI 10.1128/mBio.00696-16)
  11. ↑ « Experimental treatment clears malaria infections in small clinical study | Novartis », Novartis,‎ (lire en ligne [archive du ], consulté le )
  12. ↑ « Novartis expands partnership with Medicines for Malaria Venture to develop next-generation antimalarial treatment », malaria.novartis.com (consulté le )
  13. ↑ [1], "Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases", issued 18 October 2016 
  14. ↑ « UNII-85VMN9JU7A | C22H23F2N5O - », PubChem, U.S. National Library of Medicine (consulté le )

Liens externes

Antipaludéen (30)
Composé hétérocyclique comportant de l'azote (48)
Médicament expérimental (15)
Amine (60)
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