Syndrome de libération de cytokines

(Redirigé depuis Syndrome de libération des cytokines)

Le syndrome de libération de cytokines[1] (cytokine release syndrome, CRS) est une forme de syndrome de réponse inflammatoire systémique qui se produit après la libération des cytokines par les cellules résidentes immunitaires (macrophage, mastocyte) activent le trio des cytokines pro-inflammatoires de l'immunité innée : l'interleukine-1, l' interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale, celles ci aboutissant à une libération accrue des protéines de la phase aiguë, activation du système du complément et les cellules et les molécules du système adaptatif ne sont plus régulées. Cette absence entraîne une stimulation sans limite des molécules et cellules du système immunitaire.

Décrit pour la première fois après utilisation d'immunothérapie dans le cadre de greffe d'organe[2], ce syndrome a été retrouvé dans certaines infections principalement des infections pulmonaires virales.

Cette sur activation du système immunitaire peut être secondaire à une infection ou à un effet indésirable de certains médicaments à anticorps monoclonal, ainsi que des thérapies associées au lymphocytes T[3],[4].Ce syndrome apparaissant à l'administration d'un médicament est nommé réaction à la perfusion[5].

Les cas sévères mènent à un choc cytokinique aussi nommée tempête de cytokines (cytokine storm)[6].

Histoire

La notion d'une libération inapproprié de cytokines a été suggéré pour la première fois en par une équipe franco-belge (Hôpital Necker, Université de Liège) dans une publication du NEJM après apparition d'effets secondaires d'un traitement immunosuppresseur après transplantation d'organe (muromonab)[2]. Les auteurs rapportaient des frissons, des maux de tête, une pyrexie, des vomissements, une diarrhée et une tachycardie sur 17 patients traités par immunosuppresseur après greffe rénal. Certains patients présentaient aussi un oedéme pulmonaire[7].

Les dosages des molécules impliquées dans l' immunité comme le facteur de nécrose tumorale, interleukine-1β, interferon-α, interleukine-2, et interferon-γ montraient surtout une augmentation importante du facteur de nécrose tumorale et de l'interferon-α (2 molécules sécrétaient d'abord par le système immunitaire inné). Le fait le plus notable est que le taux sanguin de ces deux molécules était plus bas en cas de prise de corticoïdes.

Bien que le sujet de la surproduction de cytokine aient été l'objet de discussions plusieurs années avant, la première référence faite au choc cytokinique (cytokine storm) survient en 1993[8],[9]. Le terme est à nouveau utilisé en 2002 dans une étude sur la pancréatite in 2002, puis en 2003 dans le contexte d'une réaction à une infection[8].

La forme sévère du syndrome pourrait être responsable du nombre disproportionné de morts chez les jeunes adultes en santé lors de la grippe espagnole[10]. Dans ce cas précis, un système immunitaire en santé aurait été un défaut plutôt qu'une qualité. Des recherches sur l'épidémie de SRAS pointent dans la même direction[11], tout comme d'autres sur la maladie engendrée par le virus de la grippe A (H5N1)[12] et pour le syndrome pulmonaire engendré par le hantavirus[13].

Physiopathologie

La physiopathologie (explication) de ce syndrome n'est, pour le moment, pas entièrement connu mais elle mieux comprise pour le syndrome survenant dans un contexte thérapeutique que celui survenant dans un contexte infectieux. L'interleukine 6 serait un acteur clé du syndrome[3].Un taux sanguin élevé est retrouvé dans le syndrome de libération des cytokines cher l'être humain[14],[15],[16]ainsi que sur des modèles murins [17].

Interféron gamma Facteur de nécrose tumorale Interleukine-6 Interleukine-1 Interleukine-10
Origine cellulaire Lymphocyte T CD8+ Macrophage Macrophage Macrophage Macrophage
Action biologique Activation du macrophage Activation du complément

Libération des protéines de la phase aiguë

Recrutement des leucocytes après activation des mastocytes

Activation du complément

Libération des protéines de la phase aiguë

Recrutement des leucocytes après activation des mastocytes

Activation du complément

Libération des protéines de la phase aiguë

Recrutement des leucocytes après activation des mastocytes

Signes cliniques Fièvre, frissons, maux de tête, vertiges et fatigue Diarrhée, augmentation de la perméabilité vasculaire avec infiltration du cœur et des poumons Coagulation intra vasculaire disséminée [18],[19]

Atteinte cardiaque[20]

Physiopathologie du syndrome de libération des cytokinines

Syndrome survenant dans un contexte thérapeutique

L'élément déclenchant semble être l'activation des lymphocytes T, cellule immunitaire du système adaptatif.

Le facteur déclenchant semble être la libération massive d’ interféron γ par les cellules T tueuses activées ou les cellules tumorales elles-même; L' interféron γ est responsable des manifestations cliniques comme de la fièvre, des frissons, des maux de tête, des étourdissements et de la fatigue. Li nterféron sécrété induit l'activation des macrophages .produisant des quantités excessives de cytokines supplémentaires telles que interleukine-6, facteur de nécrose tumorale-α , l'interleukine-10[21]. L'endothélium semble aussi jouer un rôle important. comme le montre les taux du facteur de Willebrand élevée et d'angiopoetine 2[22]. Les cellules endothéliales sont aussi source d'interleukine-6[23].

Syndrome survenant dans un contexte infectieux

L'élément déclenchant semble être l'activation des macrophages , cellule immunitaire du système innée.

Le syndrome se développe lorsqu'une grande quantité de notamment les macrophages et des monocytes, sont activés, ce qui mène à la diffusion de cytokine, qui activent à leur tour plus de lymphocytes[3].

Rôle particulier de l'interleukine 6

le role particulier de l'interleukine-6 semble en rapport avec son mode de liaisons avec un ligang cellulaire :

  • dans la voie classique , l'interleukine-6 se lie avec ligand homologue mais celui n'ayant pas domaine intra cellulaire pour déclencher la voie de transcription, le complexe IL6/IL6 ligand a un besoin d'un corécepteur qui le gp130 possédant un domaine intra-cellulaire ;
  • dans la voie trans, l'interleukine-6 se lie à la forme soluble du récepteur qui a été clivée par des métalloproteinases membranaires. Ce complexe IL6/IL6 forme soluble ligand active le corécepteur gp130 avec pour conséquence l'activation de cellule n'ayant pas de récepteur IL6 C'est la voie trans qui serait responsable de l'action délétère de l'interleukine-6[24]

Les taux sanguins de IL-6, IL-6 soluble récepteur IFN-γ, et du sgp130 dans 35 cas sont corrélés avec la gravité de la maladie[25].

Signes et symptômes

Manifestations cliniques et biologiques du syndrome de libération des cytokines

Le syndrome de libération de cytokines peut présenter une variété de symptômes allant de symptômes pseudo-grippaux légers à de graves manifestations mettant en jeu le pronostic vital ;

Les symptômes bénins comprennent la fièvre, la fatigue, les maux de tête, les éruptions cutanées, l'arthralgie , des douleurs musculaires et articulaires, de la nausée, des vomissements, de la diarhée.

Les formes moyennes comprennent une dyspnée, un rythme cardiaque élevé, une diminution de la pression sanguine.

Les cas plus graves se caractérisent par une hypotension ainsi qu'une fièvre élevée et peuvent évoluer vers une réponse inflammatoire systémique incontrôlée avec un choc cardiovasculaire , une coagulation intravasculaire disséminée et une défaillance du système multi-organes, , de la confusion, du délire, des hallucinations, des tremblements et une perte de coordination[3].

Épidémiologie

L'incidence du syndrome de libération de cytokines dépend de l'immunothérapie employé l'incidence est faible en cas d'utilisation d'anticorps monoclonaux. L'utilisation de thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) présente un risque élevé d’apparition de ce syndrome. Ce risque est particulièrement important lors de la première injection .Les effets les plus sévères apparaissent après la première dose et ne se reproduisent plus après injection des autres doses[26].

Diagnostic

Positif

Clinique

Le diagnostic est facile lorsque ce syndrome survient dans les heures suivant l'injection d'un médicament immunosuppresseur (greffe d'organe) ou d'une immunothérapie (hémopathie ou cancer). Mais ce syndrome peut apparaître plusieurs semaines après l'injection.

Biologie

Les anomalies de laboratoire qui sont courantes chez les patients atteints de syndrome de libération de cytokines comprennent des cytopénies, une élévation de la créatinine et des enzymes hépatiques, des paramètres de coagulation perturbés et un taux sanguin protéine C réactive élevé.

Dans les cas graves, le syndrome de libération de cytokines montre des anomalies de laboratoire qui ressemblent à la lymphohistiocytose hémophagocytaire ou au syndrome d'activation des macrophages Les patients atteints del ymphohistiocytose hémophagocytaire associée au syndrome de libération de cytokines présentent les résultats cliniques et de laboratoire typiques des niveaux de ferritine très élevés et une hypertriglyéridémie[27].

Différentiel

Le syndrome ne doit pas être confondu avec d'autres maladies ou d'autres effets secondaires de médicaments tels, par exemple, le syndrome de lyse tumorale. Il est important de distinguer les patients atteints du syndrome de libération de cytokines de ceux atteints de septicémie, car le traitement du syndrome de libération de cytokines pourrait être préjudiciable s'il est utilisé chez les patients atteints de septicémie. Malheureusement, il est extrêmement difficile de distinguer la septicémie du syndrome de libération de cytokines Le score SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) uilisé pour le diagnostic de septicémie est le même pour le choc septique et la forme critique du syndrome de libération de cytokines[28].

En 2015, il n'y a pas de tests objectifs et le diagnostic différentiel dépend du jugement des médecins[3].


L.H primaire L.H secondaire L.H secondaire à un S.L.H Choc septique
Génétique Oui Parfois Non Non
Age Jeune Tout âge Tout âge Tout âge
Marqueurs biologiques
Interleukine 10 Très augmenté Très augmenté Augmenté Augmenté
Interleukine 6 Augmenté Augmenté Très augmenté Très augmenté
Interferon-γ Très augmenté Très augmenté Très augmenté Non augmenté
Ferritine Très augmenté Très augmenté Très augmenté Augmenté
CD 163 Très augmenté Très augmenté P.D.D Augmenté

L.H = histiocytose hémophagocytaire. S.L.H = Syndrome de libération de cytokines. P.D.D = pas de donnée disponible


Classification

Le classification tirée du The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events est la suivante[29]

Grades Signes cliniques
Grade 1 Les symptômes ne mettent pas la vie en danger et nécessitent uniquement un traitement symptomatique, par exemple fièvre, nausées, fatigue, maux de tête, myalgies, malaise
Grade 2 Les symptômes nécessitent et répondent à une intervention modérée
Oxygénation avec de l'air comprenant 40% d’oxygène au maximum
Hypotension qui répond à un remplissage vasculaire ou à des doses basses d'une seule substance vasopressine
Atteinte organique de grade 2
Grade 3 Les symptômes nécessitent et répondent à une intervention agressive
Oxygénation avec de l'air comprenant 40% d’oxygène au minimum
Hypotension nécessitant une dose élevée ou plusieurs vasopresseurs ou
Le syndrome entraîne des complications menaçant la vie. L'oxygénation artificielle est nécessaire.
Atteinte organique de grade 3 ou grade 4 hépatique
Grade 4 Symptômes mettant en jeu le pronostic vital
Ventilation mécanique assitée
Atteinte organique de grade 4 (grade 4 hépatique exclu)
Grade 5 Décès (usage statistique)

Étiologies

Cause médicamenteuse

Immunosuppresseur

Le syndrome peut également survenir lors de l'administration d'un médicament biologique visant à supprimer ou activer le système immunitaire à travers les récepteurs des lymphocytes. Des médicaments tels le muromonab-CD3, l'alemtuzumab et rituximab, sont reconnus pour causer ce syndrome[3].

Immunothérapie

Cause infectieuse

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS), un sepsis, la maladie à virus Ebola, la grippe aviaire, la variole et le syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS)[30]. La lymphohistiocytose hémophagocytaire peut être vues comme étant une forme sévère du syndrome[31].

Maladie à coronavirus 2019

Lors de la pandémie de Covid-19, plusieurs morts seraient attribuables au choc cytokinique[32],[33],[34]. Une équipe québécoise de chercheurs, menée par le centre de recherche de l'Institut de cardiologie de Montréal et financée par le gouvernement du Québec, a lancé une étude visant à déterminer si l'utilisation de la colchicine pourrait diminuer les effets de ce syndrome sur les patients[35]. Ce projet, dirigé par le professeur Jean-Claude Tardif et surnommé COLCORONA , vise à tester l'effet anti-inflammatoire de la colchicine sur 6 000 patients volontaires dépistés positifs. Son objectif est de savoir si la colchicine peut combattre le syndrome de libération des cytokines secondaire à l'infection virale.
La colchicine est déjà utilisée pour la goutte, la maladie de Behçet, la maladie périodique, les péricardites virales et serait protectrice en post-infarctus. L'intérêt de cette étude nationale canadienne est majeur, car la molécule est bien connue, immédiatement disponible, très bon marché.
Il est à souligner que son association avec les antibiotiques macrolides est formellement contre-indiquée car elle comporte un risque mortel par relargage tissulaire de la colchicine. Notons l'exception de la spiramycine, qui est autorisée (source : Thésaurus des interactions médicamenteuses et courrier du laboratoire de confirmation[source insuffisante]).
Les premiers résultats sont attendus pour .

Prévention

Les cas sévères causés par certains médicaments peuvent être évités en utilisant de plus faibles doses, par une injection plus lente et par l'injection d'antihistaminiques ou de corticoïdes avant et pendant l'administration du médicament[3].

Notes et références

  1. « Syndrome de libération de cytokines - Définition du mot Syndrome de libération de cytokines », sur Doctissimo
  2. a et b (en) « Systemic Reaction to the Anti–T-Cell Monoclonal Antibody OKT3 in Relation to Serum Levels of Tumor Necrosis Factor and Interferon-α », New England Journal of Medicine, vol. 320, no 21,‎ , p. 1420–1421 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJM198905253202117, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  3. a b c d e f et g (en) « Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome », Blood, vol. 124, no 2,‎ , p. 188–95 (PMID 24876563, PMCID 4093680, DOI 10.1182/blood-2014-05-552729)
  4. (en) « New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management », Critical Care, vol. 21, no 1,‎ , p. 89 (PMID 28407743, PMCID 5391608, DOI 10.1186/s13054-017-1678-1)
  5. (en) « Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management », Clinical Journal of Oncology Nursing, vol. 14, no 2,‎ , E10–21 (PMID 20350882, DOI 10.1188/10.CJON.E10-E21) Libre accès
  6. (en) « In vitro cytokine release assays for predicting cytokine release syndrome: the current state-of-the-science. Report of a European Medicines Agency Workshop », Cytokine, vol. 51, no 2,‎ , p. 213–5 (PMID 20471854, DOI 10.1016/j.cyto.2010.04.008)
  7. « Deaths », New England Journal of Medicine, vol. 312, no 5,‎ , p. 313–313 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/nejm198501313120512, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  8. a et b (en) « The advent of the cytokine storm », Immunology and Cell Biology, vol. 85, no 4,‎ , p. 271–3 (PMID 17551531, DOI 10.1038/sj.icb.7100062, lire en ligne)
  9. (en) « Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1 », Transplantation Proceedings, vol. 25, no 1 Pt 2,‎ , p. 1216–7 (PMID 8442093)
  10. (en) « Preparing for the next pandemic », The New England Journal of Medicine, vol. 352, no 18,‎ , p. 1839–42 (PMID 15872196, DOI 10.1056/NEJMp058068)
  11. (en) « An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients », Journal of Medical Virology, vol. 75, no 2,‎ , p. 185–94 (PMID 15602737, DOI 10.1002/jmv.20255)
  12. (en) « Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines », Emerging Infectious Diseases, vol. 13, no 10,‎ , p. 1512–8 (PMID 18258000, PMCID 2851514, DOI 10.3201/eid1310.061262)
  13. (en) « High levels of cytokine-producing cells in the lung tissues of patients with fatal hantavirus pulmonary syndrome », The Journal of Infectious Diseases, vol. 179, no 2,‎ , p. 295–302 (PMID 9878011, DOI 10.1086/314597)
  14. Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine-directed therapy. Blood. 2013;121(26):5154-7.
  15. Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I, Park J, Wang X, Cowell LG, et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2013;5(177):177ra38.
  16. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-70
  17. van der Stegen SJC, Davies DM, Wilkie S, Foster J, Sosabowski JK, Burnet J, et al. Preclinical in vivo modeling of cytokine release syndrome induced by ErbB-retargeted human T cells: identifying a window of therapeutic opportunity? J Immunol. 2013;191(9):4589-98.
  18. Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016;8(8):959-70
  19. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16:448–57.
  20. Pathan N, Hemingway CA, Alizadeh AA, Stephens AC, Boldrick JC, Oragui EE, et al. Role of interleukin 6 in myocardial dysfunction of meningococcal septic shock. Lancet. 2004;363:203–
  21. (en) Patrick Matthys, Chris Dillen, Paul Proost et Hubertine Heremans, « Modification of the anti-CD3-induced cytokine release syndrome by anti-interferon-γ or anti-interleukin-6 antibody treatment: Protective effects and biphasic changes in blood cytokine levels », European Journal of Immunology, vol. 23, no 9,‎ , p. 2209–2216 (ISSN 1521-4141, DOI 10.1002/eji.1830230924, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  22. Hay KA, Hanafi L-A, Li D, Gust J, Liles WC, Wurfel MM, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T cell therapy. Blood. 2017
  23. Obstfeld AE, Frey NV, Mansfield K, Lacey SF, June CH, Porter DL, et al. Cytokine release syndrome associated with chimeric-antigen receptor T-cell therapy; clinicopathological insights. Blood. 2017
  24. Rose-John S. IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6. Int J Biol Sci. 2012;8:1237–47.
  25. Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, Melenhorst JJ, Maude SL, Frey N, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Cancer Discov. 2016
  26. (en) Matthias Klinger, Christian Brandl, Gerhard Zugmaier et Youssef Hijazi, « Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell–engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab », Blood, vol. 119, no 26,‎ , p. 6226–6233 (ISSN 0006-4971, DOI 10.1182/blood-2012-01-400515, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  27. (en) Hagop Kantarjian, Anthony Stein, Nicola Gökbuget et Adele K. Fielding, « Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 376, no 9,‎ , p. 836–847 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 28249141, PMCID PMC5881572, DOI 10.1056/NEJMoa1609783, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  28. (en) Mervyn Singer, Clifford S. Deutschman, Christopher Warren Seymour et Manu Shankar-Hari, « The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) », JAMA, vol. 315, no 8,‎ , p. 801 (ISSN 0098-7484, PMID 26903338, PMCID PMC4968574, DOI 10.1001/jama.2016.0287, lire en ligne, consulté le 20 avril 2020)
  29. (en) Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter et Chrystal U. Louis, « Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome », Blood, vol. 124, no 2,‎ , p. 188–195 (ISSN 0006-4971, PMID 24876563, PMCID PMC4093680, DOI 10.1182/blood-2014-05-552729, lire en ligne, consulté le 28 avril 2020)
  30. (en) Jeffrey M. Drazen, Russell L. Cecil, Lee Bennett et J. Claude, Cecil Textbook of Medicine, Philadelphie, W.B. Saunders, , 21e éd. (ISBN 978-0-7216-7996-9, lire en ligne)
  31. (en) « Epstein - Barr virus - associated lymphoid proliferations, a 2018 update », Human Pathology, vol. 79,‎ , p. 18–41 (PMID 29885408, DOI 10.1016/j.humpath.2018.05.020)
  32. (en) « How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19 », Vox, (consulté le 14 mars 2020)
  33. (en) « Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China », Intensive Care Medicine,‎ (PMID 32125452, DOI 10.1007/s00134-020-05991-x)
  34. (en) « COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression », The Lancet,‎ (DOI 10.1016/S0140-6736(20)30628-0, lire en ligne, consulté le 19 mars 2020)
  35. ICI.Radio-Canada.ca, « Début d'une étude clinique pour tester un médicament contre les effets de la COVID-19 - Coronavirus », sur Radio-Canada.ca