Coronavirus lié au syndrome respiratoire aigu sévère

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SARSr-CoV
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Classification
Type Virus
Domaine Riboviria
Ordre Nidovirales
Sous-ordre Cornidovirineae
Famille Coronaviridae
Sous-famille Orthocoronavirinae
Genre Betacoronavirus
Sous-genre Sarbecovirus

Espèce

Coronavirus liés au syndrome respiratoire aigu sévère (SARSr-CoV)
ICTV[1]

Classification phylogénétique

Position :

SARSr-CoV, acronyme de Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus [note 1], est le nom scientifique officiel de l'espèce[note 2] de coronavirus causant les syndromes respiratoires aigus sévères comme le SRAS de 2003 ou la Covid-19. Les différentes variantes de ce coronavirus infectent les humains, les chauves-souris et d'autres mammifères[2]. Il s'agit d'un virus à ARN simple brin de sens positif enveloppé qui pénètre dans sa cellule hôte en se liant au récepteur ACE2[3]. Il est membre du genre Betacoronavirus et du sous-genre Sarbecovirus[4],[5], différent de celui du coronavirus causant le MERS.

Deux souches de SARSr-CoV ont provoqué des flambées de maladies respiratoires graves chez l'humain : le SARS-CoV, qui a provoqué une flambée de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) entre 2002 et 2003, et le SARS-CoV-2, qui depuis fin 2019 a provoqué une pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)[6],[7]. Il existe des centaines d'autres souches de SARSr-CoV, qui sont connues pour n'infecter que des espèces non humaines : les chauves-souris sont un réservoir majeur de nombreuses souches de SARSr-CoV, et plusieurs souches ont été identifiées dans les civettes de palmier, qui étaient ancêtres probables du SARS-CoV[8].

Le SARSr-CoV était l'une des nombreuses espèces virales identifiées par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2016 comme une cause probable d'une future épidémie dans un nouveau plan élaboré après l'épidémie d'Ebola pour la recherche et le développement urgents de tests de dépistage, vaccins et médicaments. La prédiction s'est réalisée avec la pandémie de coronavirus 2019-2020[9],[10].

Classification phylogénétique

L'espèce virale Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus est membre du genre Betacoronavirus et du sous-genre Sarbecovirus (sous-groupe B)[11] dans la famille Coronaviridae et la sous-famille Orthocoronavirinae. Les sarbecovirus, contrairement aux embécovirus ou aux alphacoronavirus, n'ont qu'une seule protéinase de type papaïne (PLpro) au lieu de deux dans le cadre de lecture ouvert ORF1[12]. SARSr-CoV a été déterminée comme une séparation précoce des bétacoronavirus sur la base d'un ensemble de domaines conservés qu'il partage avec le groupe[13],[14].

Les chauves-souris constituent le principal hôte réservoir du SARSr-CoV. Le virus a co-évolué dans le réservoir hôte des chauves-souris sur une longue période de temps[15]. Ce n'est que récemment que des souches de SARSr-CoV ont évolué et sont passées aux humains, comme dans le cas des souches SARS-CoV et SARS-CoV-2[16],[17]. Ces deux souches issues d'un seul ancêtre ont effectué leur passage aux humains séparément: SARS-CoV-2 n'est pas un descendant direct de SARS-CoV[6].

Génome

Organisation du génome du SARS-CoV

SARSr-CoV est un virus à ARN simple brin enveloppé, de polarité positive. Son génome est d'environ 30 kb, l'un des plus grands parmi les virus à ARN. Il a 14 cadres ouverts de lecture (ORF) dont certains se chevauchent[18]. Le génome a une coiffe à son extrémité 5' et une queue polyadénylée à son extrémité 3'[19]. Il y a 265 nucléotides dans le 5'UTR et 342 nucléotides dans le 3'UTR.

La coiffe et la queue polyadénylée permettent au génome d'ARN d'être directement traduit par le ribosome de la cellule hôte[20]. SARSr-CoV est similaire à d'autres coronavirus en ce que son expression génomique commence par la traduction par les ribosomes de la cellule hôte de ses deux grands ORF, 1a et 1b, qui produisent tous deux des polyprotéines[18].

Fonction du SARS-CoV



</br> protéines du génome (orf1a à orf9b)
Protéine Fonction [21],[22],[23]
orf1a,
orf1b
Polyprotéine réplicase / transcriptase (pp1ab)
(protéines non structurales)
orf2 Protéine Spike (S), liaison et entrée du virus
(protéine structurale)
orf3a Interagit avec les protéines structurales S, E, M;
Activité du canal ionique ;
Régule à la hausse les cytokines et les chimiokines telles que IL-8 et RANTES ;
Régule à la hausse NF-κB et JNK ;
Induit l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire, via Caspase 8 et -9, et par Bax, p53 et p38 (MAP kinase)
orf3b Régule à la hausse les cytokines et les chimiokines par RUNX1b ;
Bloque la production et la signalisation d'Interféron de type I ;
Induit l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire ;
orf4 Protéine d'enveloppe (E), assemblage de virus et bourgeonnement ( protéine structurale)
orf5 Protéine membranaire (M), assemblage de virus et bourgeonnement (protéine structurale)
orf6 Améliore la synthèse de l'ADN cellulaire;
Inhibe la production et la signalisation de l'interféron de type I
orf7a Inhibe la synthèse des protéines cellulaires;
Induit une réponse inflammatoire par le NF-kappaB et le promoteur IL-8 ;
Augmente les chimiokines telles que IL-8 et RANTES;
Régule à la hausse JNK, p38 MAP kinase;
Induit l'apoptose et l'arrêt du cycle cellulaire
orf7b Inconnue
orf8a Induit l'apoptose par la voie des mitochondries
orf8b Améliore la synthèse de l'ADN cellulaire
orf9a Protéine de nucléocapside (N), emballage d'ARN viral (protéine structurale)
orf9b Induit l'apoptose

Les fonctions de plusieurs des protéines virales sont connues[24]. Les ORF 1a et 1b codent pour la réplicase/transcriptase et les ORF 2, 4, 5 et 9a codent, respectivement, pour les quatre principales protéines structurales : spike, enveloppe, membrane et nucléocapside[25]. Les derniers ORF codent également pour huit protéines uniques (orf3a à orf9b), connues sous le nom de protéines accessoires, sans homologues connus. Les différentes fonctions des protéines accessoires ne sont pas bien comprises.

Morphologie

Micrographie de SARS-CoV

La morphologie du SARSr-CoV est caractéristique des coronavirus dans son ensemble. Les virions sont de grosses particules sphériques pléomorphes avec des projections de surface bulbeuses, les péplomères, qui forment une couronne autour des particules sur des micrographies électroniques[26]. Cette apparence en couronne a donné leur nom aux coronavirus. La taille des particules virales se situe entre 80 et 90 nm.

L'enveloppe virale est constituée d'une bicouche lipidique où les protéines de la membrane (M), de l'enveloppe (E) et de la pointe (S, Spike) sont ancrées[27]. La protéine Spike constitue les péplomères. L'interaction de la protéine de pointe avec le récepteur cellulaire est centrale pour déterminer le tropisme tissulaire, l'infectiosité et la gamme d'espèces du virus[28],[29] ; il constitue donc une clé importante de l'adaptation à l'espèce humaine.

À l'intérieur de l'enveloppe, il y a la nucléocapside, qui est formée de plusieurs copies de la protéine N, liées au génome ARN dans une conformation de type « billes sur une chaîne » continue[30],[31]. L'enveloppe bicouche lipidique, les protéines membranaires et la nucléocapside protègent le virus lorsqu'il est à l'extérieur de l'hôte[32]. Ces protections sont sensibles aux détergents, au savon et à l'alcool.

Cycle de vie

SARSr-CoV suit la stratégie de réplication typique de tous les coronavirus[19],[33],[34],[35],[36].

Fixation et entrée dans la cellule

Cycle de réplication du coronavirus

La fixation du virion de SARSr-CoV à la cellule hôte est déterminée par la protéine S et son récepteur[37]. Le domaine de liaison au récepteur de la protéine S (Receptor-Binding Domain, RBD) reconnaît et se fixe au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2)[3]. Après l'attachement, le virus peut pénétrer dans la cellule hôte par deux chemins différents, selon la protéase hôte disponible pour cliver et activer la protéine Spike attachée au récepteur[38].

La première voie que le virus peut emprunter pour pénétrer dans la cellule hôte est l'endocytose et l'absorption dans un endosome. La protéine S attachée au récepteur est ensuite activée par la cathepsine L, protéase à cystéine dépendante du pH de l'hôte. L'activation de la protéine S attachée au récepteur provoque un changement de conformation et la fusion de l'enveloppe virale avec la paroi endosomale[38].

Alternativement, le virus peut pénétrer directement dans la cellule hôte par clivage protéolytique de la protéine S attachée au récepteur par les protéases à sérine de l'hôte TMPRSS2 ou TMPRSS11D[39],[40].

Traduction du génome

Après la fusion, la nucléocapside passe dans le cytoplasme, où le génome viral est libéré[37]. Le génome agit comme un ARN messager, dont le ribosome traduit les deux tiers correspondant au cadre de lecture ouvert ORF1a/ORF1b, en deux grandes polyprotéines qui se chevauchent, pp1a et pp1ab.

La plus grande polyprotéine, pp1ab, est le résultat d'un décalage de phase de lecture de -1 provoqué par une séquence glissante (UUUAAAC) et un pseudonoeud d'ARN en aval du cadre de lecture ouvert ORF1a[41]. Le décalage de phase de lecture permet la traduction continue de ORF1a suivie par ORF1b[42].

Les polyprotéines contiennent leurs propres protéases, PLpro et 3CLpro, qui clivent les polyprotéines en différents sites spécifiques. Le clivage de la polyprotéine pp1ab donne 16 protéines non structurales (nsp1 à nsp16). Ces protéines comprennent diverses protéines de réplication telles que l'ARN polymérase ARN dépendante (RdRp), l'ARN hélicase et l'exoribonucléase (ExoN)[42],[35].

Réplication et transcription

Modèle du complexe réplicase-transcriptase d'un coronavirus. RdRp pour la réplication (rouge), ExoN pour la relecture (bleu foncé), cofacteur ExoN (jaune), RBP pour éviter la structure secondaire (bleu clair), pince coulissante ARN pour la processivité et domaine primase pour l'amorçage (vert / orange), et une hélicase pour dérouler l'ARN (en aval).

Un certain nombre de protéines de réplication non structurales fusionnent pour former un complexe multi-protéique réplicase-transcriptase (Replicase-Transcriptase Complex, RTC)[42]. La principale protéine réplicase-transcriptase est l'ARN polymérase ARN dépendante (RdRp). Il est directement impliqué dans la réplication et la transcription de l'ARN à partir d'un brin d'ARN. Les autres protéines non structurales du complexe aident au processus de réplication et de transcription[43].

La protéine nsp15 est une exoribonucléase 3'-5 ' qui offre une fidélité supplémentaire au processus de réplication. L'exoribonucléase fournit une fonction de relecture au complexe qui manque à la RdRp. De même, les protéines nsp7 et nsp8 forment une « pince coulissante » ARN hexadécamérique faisant partie du complexe, ce qui augmente considérablement la processivité de la RdRp[43]. Les coronavirus nécessitent une fidélité et une processivité accrues pendant la synthèse d'ARN en raison de la grande taille de leur génome par rapport aux autres virus à ARN[44].

L'une des principales fonctions du complexe RTC est de transcrire le génome viral. La RdRp intervient directement dans la synthèse des molécules d'ARN subgénomique de sens négatif à partir de l'ARN génomique de sens positif. Ceci est suivi par la transcription de ces molécules d'ARN subgénomique de sens négatif en leurs ARNm de sens positif correspondants[45].

L'autre fonction importante du complexe RTC est de répliquer le génome viral. La RdRp intervient directement dans la synthèse de l'ARN génomique de sens négatif à partir de l'ARN génomique de sens positif. Ceci est suivi par la réplication de l'ARN génomique de sens positif à partir de l'ARN génomique de sens négatif[45].

L'ARN génomique de sens positif répliqué devient le génome des virus de la descendance. Les différents petits ARNm sont des transcrits du dernier tiers du génome, qui suit les cadres de lecture ORF1a et ORF1b. Ces ARNm sont traduits dans les quatre protéines structurales (S, E, M et N) qui feront partie des virions de la descendance et également huit autres protéines accessoires (orf3 à orf9b)[46].

Assemblage et libération

La traduction de l'ARN se produit à l'intérieur du réticulum endoplasmique. Les protéines structurales virales S, E et M se déplacent le long de la voie de sécrétion dans le compartiment intermédiaire de Golgi. Là, les protéines M dirigent la plupart des interactions protéine-protéine nécessaires à l'assemblage des virus après sa liaison à la nucléocapside[47].

Les virions sont libérés de la cellule hôte par exocytose à travers des vésicules sécrétoires[47].

Notes et références

Notes

  1. Les termes SARSr-CoV et SARS-CoV sont parfois utilisés de manière interchangeable, surtout avant l'émergence de SARS-CoV-2 en 2019.
  2. Les noms scientifiques d'espèces virales ne sont pas des binômes latins mais de courtes descriptions en anglais, incluant le genre viral et écrits en italiques; voir (en) « The ICTV code », sur International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), (consulté le 27 mars 2020)

Références

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    « Most notably, horseshoe bats were found to be the reservoir of SARS-like CoVs, while palm civet cats are considered to be the intermediate host for SARS-CoVs [43,44,45]. »

  3. a et b « Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor », Nature, vol. 503, no 7477,‎ , p. 535–8 (PMID 24172901, PMCID 5389864, DOI 10.1038/nature12711, Bibcode 2013Natur.503..535G)
  4. (en) « Virus Taxonomy: 2018 Release », International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), (consulté le 13 janvier 2019)
  5. « Coronavirus genomics and bioinformatics analysis », Viruses, vol. 2, no 8,‎ , p. 1804–20 (PMID 21994708, PMCID 3185738, DOI 10.3390/v2081803) :

    « Figure 2. Phylogenetic analysis of RNA-dependent RNA polymerases (Pol) of coronaviruses with complete genome sequences available. The tree was constructed by the neighbor-joining method and rooted using Breda virus polyprotein. »

  6. a et b Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, « The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 », Nature Microbiology,‎ (PMID 32123347, DOI 10.1038/s41564-020-0695-z)
  7. Kohen et Kupferschmidth, « Strategies shift as coronavirus pandemic looms », Science, vol. 367, no 6481,‎ , p. 962–963 (PMID 32108093, DOI 10.1126/science.367.6481.962)
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  9. Kieny, « After Ebola, a Blueprint Emerges to Jump-Start R&D » [archive du ], Scientific American Blog Network (consulté le 13 décembre 2016)
  10. « LIST OF PATHOGENS » [archive du 20 décembre 2016], World Health Organization (consulté le 13 décembre 2016)
  11. « Global Epidemiology of Bat Coronaviruses », Viruses, vol. 11, no 2,‎ , p. 174 (PMID 30791586, PMCID 6409556, DOI 10.3390/v11020174) :

    « See Figure 1. »

  12. « Coronavirus genomics and bioinformatics analysis », Viruses, vol. 2, no 8,‎ , p. 1804–20 (PMID 21994708, PMCID 3185738, DOI 10.3390/v2081803) :

    « See Figure 1. »

  13. « Coronavirus genomics and bioinformatics analysis », Viruses, vol. 2, no 8,‎ , p. 1804–20 (PMID 21994708, PMCID 3185738, DOI 10.3390/v2081803) :

    « Furthermore, subsequent phylogenetic analysis using both complete genome sequence and proteomic approaches, it was concluded that SARSr-CoV is probably an early split-off from the Betacoronavirus lineage [1]; See Figure 2. »

  14. (en) « Coronaviridae - Figures - Positive Sense RNA Viruses - Positive Sense RNA Viruses (2011) », International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) (consulté le 6 mars 2020) : « See Figure 2. »
  15. « SARS-Coronavirus ancestor's foot-prints in South-East Asian bat colonies and the refuge theory », Infection, Genetics and Evolution, vol. 11, no 7,‎ , p. 1690–702 (PMID 21763784, DOI 10.1016/j.meegid.2011.06.021) :

    « Betacoronaviruses-b ancestors, meaning SARSr-CoVs ancestors, could have been historically hosted by the common ancestor of the Rhinolophidae and Hipposideridae and could have later evolved independently in the lineages leading towards Rhinolophidae and Hipposideridae betacoronaviruses. »

  16. « Evolutionary relationships between bat coronaviruses and their hosts », Emerging Infectious Diseases, vol. 13, no 10,‎ , p. 1526–32 (PMID 18258002, PMCID 2851503, DOI 10.3201/eid1310.070448)
  17. « Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor », Nature, vol. 503, no 7477,‎ , p. 535–8 (PMID 24172901, PMCID 5389864, DOI 10.1038/nature12711, Bibcode 2013Natur.503..535G)
  18. a et b « Unique and conserved features of genome and proteome of SARS-coronavirus, an early split-off from the coronavirus group 2 lineage », Journal of Molecular Biology, vol. 331, no 5,‎ , p. 991–1004 (PMID 12927536, DOI 10.1016/S0022-2836(03)00865-9) :

    « The SARS-CoV genome is ∼29.7 kb long and contains 14 open reading frames (ORFs) flanked by 5′ and 3′-untranslated regions of 265 and 342 nucleotides, respectively (Figure 1). »

  19. a et b Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis »
  20. « An Overview of Their Replication and Pathogenesis; Section 2 Genomic Organization », Methods in Molecular Biology, Springer, vol. 1282,‎ , p. 1–23 (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, PMCID 4369385, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1)
  21. « The role of severe acute respiratory syndrome (SARS)-coronavirus accessory proteins in virus pathogenesis », Viruses, vol. 4, no 11,‎ , p. 2902–23 (PMID 23202509, PMCID 3509677, DOI 10.3390/v4112902) :

    « See Table 1. »

  22. « Differential stepwise evolution of SARS coronavirus functional proteins in different host species », BMC Evolutionary Biology, vol. 9,‎ , p. 52 (PMID 19261195, PMCID 2676248, DOI 10.1186/1471-2148-9-52)
  23. Narayanan, Huang et Makino, « SARS coronavirus Accessory Proteins », Virus Research, vol. 133, no 1,‎ , p. 113–121 (ISSN 0168-1702, PMID 18045721, PMCID 2720074, DOI 10.1016/j.virusres.2007.10.009) :

    « See Table 1. »

  24. « The role of severe acute respiratory syndrome (SARS)-coronavirus accessory proteins in virus pathogenesis », Viruses, vol. 4, no 11,‎ , p. 2902–23 (PMID 23202509, PMCID 3509677, DOI 10.3390/v4112902)
  25. « Unique and conserved features of genome and proteome of SARS-coronavirus, an early split-off from the coronavirus group 2 lineage », Journal of Molecular Biology, vol. 331, no 5,‎ , p. 991–1004 (PMID 12927536, DOI 10.1016/S0022-2836(03)00865-9) :

    « See Figure 1. »

  26. « Ultrastructural characterization of SARS coronavirus », Emerging Infectious Diseases, vol. 10, no 2,‎ , p. 320–6 (PMID 15030705, PMCID 3322934, DOI 10.3201/eid1002.030913) :

    « Virions acquired an envelope by budding into the cisternae and formed mostly spherical, sometimes pleomorphic, particles that averaged 78 nm in diameter (Figure 1A) »

  27. « The molecular biology of coronaviruses », Advances in Virus Research, vol. 48,‎ , p. 1–100 (ISBN 9780120398485, PMID 9233431, DOI 10.1016/S0065-3527(08)60286-9)
  28. The molecular biology of coronaviruses, vol. 66, Academic Press, coll. « Advances in Virus Research », , 193–292 p. (ISBN 9780120398690, PMID 16877062, DOI 10.1016/S0065-3527(06)66005-3) :

    « Nevertheless, the interaction between S protein and receptor remains the principal, if not sole, determinant of coronavirus host species range and tissue tropism. »

  29. « Origin and evolution of pathogenic coronaviruses », Nature Reviews. Microbiology, vol. 17, no 3,‎ , p. 181–192 (PMID 30531947, DOI 10.1038/s41579-018-0118-9) :

    « Different SARS-CoV strains isolated from several hosts vary in their binding affinities for human ACE2 and consequently in their infectivity of human cells76,78 (Fig. 6b) »

  30. « An Overview of Their Replication and Pathogenesis; Section 2 Genomic Organization », Methods in Molecular Biology, Springer, vol. 1282,‎ , p. 1–23 (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, PMCID 4369385, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1) :

    « See section: Virion Structure. »

  31. « The SARS coronavirus nucleocapsid protein--forms and functions », Antiviral Research, vol. 103,‎ , p. 39–50 (PMID 24418573, DOI 10.1016/j.antiviral.2013.12.009) :

    « See Figure 4c. »

  32. « A structural analysis of M protein in coronavirus assembly and morphology », Journal of Structural Biology, vol. 174, no 1,‎ , p. 11–22 (PMID 21130884, PMCID 4486061, DOI 10.1016/j.jsb.2010.11.021) :

    « See Figure 10. »

  33. « Structures and Functions of Coronavirus Proteins: Molecular Modeling of Viral Nucleoprotein. »
  34. Molecular Biology of the SARS-Coronavirus, (ISBN 978-3-642-03682-8, DOI 10.1007/978-3-642-03683-5)
  35. a et b « Structural genomics and interactomics of 2019 Wuhan novel coronavirus, 2019-nCoV, indicate evolutionary conserved functional regions of viral proteins. », bioRxiv,‎ (DOI 10.1101/2020.02.10.942136)
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  37. a et b Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See section: Coronavirus Life Cycle – Attachment and Entry »

  38. a et b « Proteolytic activation of the SARS-coronavirus spike protein: cutting enzymes at the cutting edge of antiviral research », Antiviral Research, vol. 100, no 3,‎ , p. 605–14 (PMID 24121034, PMCID 3889862, DOI 10.1016/j.antiviral.2013.09.028) :

    « See Figure 2 »

  39. « TMPRSS2 and ADAM17 cleave ACE2 differentially and only proteolysis by TMPRSS2 augments entry driven by the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein », Journal of Virology, vol. 88, no 2,‎ , p. 1293–307 (PMID 24227843, PMCID 3911672, DOI 10.1128/JVI.02202-13) :

    « The SARS-CoV can hijack two cellular proteolytic systems to ensure the adequate processing of its S protein. Cleavage of SARS-S can be facilitated by cathepsin L, a pH-dependent endo-/lysosomal host cell protease, upon uptake of virions into target cell endosomes (25). Alternatively, the type II transmembrane serine proteases (TTSPs) TMPRSS2 and HAT can activate SARS-S, presumably by cleavage of SARS-S at or close to the cell surface, and activation of SARS-S by TMPRSS2 allows for cathepsin L-independent cellular entry (26,–28). »

  40. « Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options », Nature Reviews. Drug Discovery, vol. 15, no 5,‎ , p. 327–47 (PMID 26868298, DOI 10.1038/nrd.2015.37) :

    « S is activated and cleaved into the S1 and S2 subunits by other host proteases, such as transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2) and TMPRSS11D, which enables cell surface non-endosomal virus entry at the plasma membrane. »

  41. « The molecular biology of coronaviruses », Advances in Virus Research, Academic Press, vol. 66,‎ , p. 193–292 (ISBN 9780120398690, PMID 16877062, DOI 10.1016/S0065-3527(06)66005-3) :

    « See Figure 8. »

  42. a b et c Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See section: Replicase Protein Expression »

  43. a et b Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See Table 2. »

  44. « Homology-Based Identification of a Mutation in the Coronavirus RNA-Dependent RNA Polymerase That Confers Resistance to Multiple Mutagens », Journal of Virology, vol. 90, no 16,‎ , p. 7415–28 (PMID 27279608, PMCID 4984655, DOI 10.1128/JVI.00080-16) :

    « Finally, these results, combined with those from previous work (33, 44), suggest that CoVs encode at least three proteins involved in fidelity (nsp12-RdRp, nsp14-ExoN, and nsp10), supporting the assembly of a multiprotein replicase-fidelity complex, as described previously (38) »

  45. a et b Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See section: Corona Life Cycle – Replication and Transcription »

  46. Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See Figure 1. »

  47. a et b Coronaviruses, vol. 1282, Springer, coll. « Methods in Molecular Biology », , 1–23 p. (ISBN 978-1-4939-2438-7, PMID 25720466, DOI 10.1007/978-1-4939-2438-7_1), « Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis » :

    « See section: Coronavirus Life Cycle – Assembly and Release »