Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine
Image illustrative de l’article Hydroxychloroquine
Image illustrative de l’article Hydroxychloroquine
Identification
Nom UICPA (RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(éthyl)amino]éthanol
No CAS 118
No ECHA 100.003.864
Code ATC P01BA02
DrugBank DB01611
PubChem 3652
ChEBI 5801
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C18H26ClN3O  [Isomères]
Masse molaire[1] 335,872 ± 0,019 g/mol
C 64,37 %, H 7,8 %, Cl 10,56 %, N 12,51 %, O 4,76 %, 335,18 unité de masse atomique unifiée
Données pharmacocinétiques
Métabolisme rénal
Demi-vie d’élim. 1 à 2 mois
Excrétion

urinaire

Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse D (Au), C (États-Unis)

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L’hydroxychloroquine (HCQ) est un médicament (commercialisé sous forme de sulfate d'hydroxychloroquine sous les noms de marque Plaquenil, Axemal (en Inde), Dolquine et Quensyl) indiqué en rhumatologie dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé pour ses propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices[2]. Il est inscrit sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS. En 2020, cette molécule est également le sujet de recherches dans le contexte de la lutte contre le coronavirus SARS-CoV-2.

Caractéristiques physico-chimiques

L'hydroxychloroquine est chimiquement apparentée à deux autres antipaludéens : la quinacrine et la chloroquine. Elle partage avec cette dernière une structure de type 4-amino-quinoléine et ne diffère que par un groupe hydroxyle (OH) au bout de chaque chaine.

C'est une poudre cristalline blanche blanchâtre, soluble dans l'eau, presque insoluble dans l'alcool, le chloroforme et l'éther[3].

Pharmacocinétique et métabolisation

L'hydroxychloroquine a une pharmacocinétique proche de celle de la chloroquine : absorption gastro-intestinale rapide, élimination par les reins. Une fois dans le tractus digestif, la molécule passe facilement dans le sang pour atteindre son taux plasmatique maximal en 1 à 2 heures (taux qui persistera en raison d'une forte liaison aux protéines plasmatiques)[4]. La molécule a ensuite un tropisme marqué pour le foie et le rein, et moindrement l'œil. Elle passe la barrière placentaire (« les concentrations sanguines chez le fœtus sont similaires aux concentrations sanguines maternelle »[4] (on la retrouve aussi en faible quantité dans le lait maternel)[4].

Métabolisation : la molécule est directement (mais très lentement) éliminée par le rein ou préalablement métabolisée par alkylation et glycuroconjugaison en N-déséthyl-hydroxychloroquine grâce à des enzymes du cytochrome P450 (CYP2D6, 2C8, 3A4 et 3A5)[5],[6].

Indications en clinique

Hydroxychloroquine
Noms commerciaux Plaquenil ()
Laboratoire Sanofi (Plaquenil)
Sels sulfate
Forme comprimé pelliculé
Administration orale
Classe 4-amino-quinoléine
Statut Liste II (France)
Remboursement 65 % (France) / Oui (Suisse)
Identification
No CAS 118-42-3
No ECHA 100.003.864
Code ATC P01BA02
DrugBank 01611

Paludisme

Initialement utilisé dès 1955[7] dans le traitement du paludisme, il ne l'est plus aujourd'hui en raison du développement de résistances chez le Plasmodium, parasite responsable du paludisme.

L'hydroxychloroquine était initalement utilisée[8] comme une alternative moins toxique à la chloroquine, sans être efficace contre les formes latentes de Plasmodium vivax et Plasmodium ovale (dites hypnozoïtes, causes de rechutes tardives). En 2020, elle n'est plus recommandée pour la prévention ou prise en charge du paludisme dans le Sahel par l'OMS[9],[10], ni pour le « paludisme d’importation » ni en France par la société francophone d'infectiologie (2017)[11], et ne figure plus pour cet usage dans la Base de données française des médicaments[4]. Son usage comme antipaludéens a fortement décliné au profit notamment de l'artémisinine et de ses dérivés (avec certaines précautions), mais elle est encore le traitement de choix dans d'autres pays d'Europe, par exemple pour le paludisme non compliqué importé en Norvège[12] et elle reste en 2020 (de même que la chloroquine) approuvés par la FDA « pour prévenir et traiter certains types de paludisme » (paludisme non compliqué dû à P. falciparum, P. malariae, P. ovale et P. vivax) dans les zones géographiques où la résistance à la chloroquine n'est pas signalée. Le NIH recommandant aux médecins de consulter le site Web du CDC sur la malaria[13] avant de prescrire ce médicament pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Rhumatologie

Dans le lupus érythémateux disséminé (ou systémique) elle permet de maintenir la rémission et améliore les manifestations cutanées, articulaires et autres[14]. L'hydroxychloroquine réduit la morbidité néonatale chez les femmes atteintes de lupus érythémateux disséminé (moins de bébés prématurés et anormalement petits)[15], comme immunomodulateur, à des doses plus élevées (200–400 mg/j) que contre le paludisme[16]. Les autres indications en rhumatologie incluent : la (polyarthrite rhumatoïde aiguë ou chronique (chez l'adulte), syndrome de Gougerot-Sjögren, porphyria cutanea tarda  et purpura thrombopénique immunologique) ou les troubles articulaires infectieux : arthrite due à la maladie de Lyme (dite « arthrite de Lyme »)[14].

L'hydroxychloroquine a un effet immunomodulateur étudié depuis les années 1960[17] ; elle augmente[18] le pH lysosomial dans les cellules présentatrices d'antigène. En conditions inflammatoires, elle bloque les récepteurs de type Toll des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Les récepteurs de type Toll 9 conduisent à la production d'interféron et poussent les cellules dendritiques à mûrir et à présenter des antigènes aux lymphocytes T. L'hydroxychloroquine, en diminuant les signaux des récepteurs de type Toll, réduit l'activation des cellules dendritiques et le processus inflammatoire. Dans un modèle murin (rat) d'arthrite, cette molécule testée comme immunomodulateur a aussi eu un effet antioxydant. Et pour les neutrophiles humains, elle semble réduire la concentration d'oxydants externes tout en diminuant la phosphorylation de la protéine kinase C, ce qui pourrait être l'une des explications de son effet anti-inflammatoire encore mal compris[19].

Législation

L'hydroxychloroquine est inscrite sur la liste des médicaments essentiels de l'OMS pour son utilisation en rhumatologie[20].

En France, l'hydroxychloroquine sous toutes ses formes est inscrite depuis le 15 janvier 2020 sur la liste II des substances vénéneuses (médicaments comprenant des substances toxiques)[21] elle est inscrite dans la liste des substances vénéneuses en novembre 2019[22].

La molécule est aussi utilisée en médecine vétérinaire, notamment pour les chiens[23],[24],[25]. En France, « Cette substance active n’entre pas dans la composition de médicaments vétérinaires autorisés, son classement est donc sans impact en médecine vétérinaire[22]. »

Recherche

Le registre des essais cliniques de l'Union européenne atteste du seul essai européen à Marseille en date du 5 mars 2020 par l'équipe de l'IHU de Marseille, appelé « Treatment of Coronavirus SARS-Cov2 Respiratory Infections with Hydroxychloroquine »[26]. En date du 30 mars 2020, l'essai Discovery est enregistré pour l'hydroxychloroquine « Multi-centre, adaptive, randomized trial of the safety and efficacy of treatments of COVID-19 in hospitalized adults »[27].

Le registre ClinicalTrials.gov, géré par la Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis (NLM) de National Institutes of Health (NIH), la plus grande base de données d'essais cliniques, contenant les enregistrements de plus de 329 000 essais de 209 pays, enregistre à ce jour six essais cliniques dans lequel est testée l'Hydroxychloroquine (Corée du Sud (150 participants), Chine (30 participants, Norvège (202 participants), États-Unis (1 500 participants), Mexique (500 participants), Espagne (3 040 participants))[28].

Liste des publications récentes sur la publication International Journal of Antimicrobial Agents (IJAA) en libre accès lié à l'emploi de l'hydroxychloroquine dans la crise du Coronavirus :

  • Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial[29]. Cette publication a fait l'objet de critiques[30] de la part de l'ISAC, la société savante responsable du journal IJAA qui a publié l'étude.
  • Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19[31], Didier Raoult et al.
  • Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2[32]
  • New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19[33]
  • In viro testing of Hydroxychloroquine and Azithromycin on SARS-CoV-2 shows synergistic effect
  • Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up an observational study[34]

Ces travaux publiés ont été soutenus par le programme « Investissements d'avenir » géré par l'Agence Nationale de la Recherche (ANR)[35].

L'INSERM dans le cadre du programme européen REACTing[36] coordonne un essai clinique Discovery, où l'hydroxychloroquine est l'un des quatre traitements expérimentaux testés contre la Covid-19.

Une publication en libre accès datée de 2011, Azithromycin plus chloroquine: combination therapy for protection against malaria and sexually transmitted infections in pregnancy[37], de la revue Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology conclut que la combinaison azithromycine-chloroquine peut être en toute sécurité administrée à tout moment pendant la grossesse.

Le 24 mars 2020, dans une lettre au ministre de la santé Olivier Véran, le Président de la CARMF propose un essai clinique sur les médecins malades volontaires et basé sur une co-médication hydroxychloroquine/azitromycine (Plaquenil/Zithromax)[38].

Contre la Covid-19

Lors de la pandémie de Covid-19 début 2020, l'hydroxychloroquine (comme la chloroquine) ont suscité un intérêt du fait de leur hypothétiques propriétés antivirales. Des études effectuées notamment sur le SRAS de 2002 ont semblé montrer une certaine efficacité in vitro[31].

Le 3 mars 2020, en Chine, le Journal of Zhejiang University (Medical Science) publie une étude randomisée en double aveugle à l'université Fudan pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'hydroxychloroquine dans le traitement des patients atteints du Covid-19. Elle comporte un protocole de test thérapeutique comparant 15 patients traités (400 mg/j d'hydoxychloroquine en complément d'un traitement standard) avec 15 patients ayant reçu uniquement le traitement standard, le groupe placebo. L'étude évaluait, entre autres, l'évolution de la charge virale (prélèvement au niveau de la gorge) au bout de sept jours. Treize patients parmi les quinze traités à l'hydroxychloroquine étaient négatifs à la fin de l'étude, contre quatorze dans le groupe placebo. De plus, un des patients traités à l'hydroxychloroquine a vu son état s'aggraver. L'étude conclut à l'absence d'effet significatif de l'administration d'hydroxychloroquine dans l'amélioration des symptômes des patients et l'accélération de la suppression virologique[39] et n'exclut pas l'hypothèse qu'elle pourrait parfois aggraver la maladie[40].

Par la suite, une collection de cas (non randomisés) ont été observés en Chine et en France avec une dose différente (travaux dirigés par Didier Raoult à l'IHU de Marseille) sur quelques dizaines de patients : elles rapportent un effet bénéfique de l'hydroxychloroquine en association avec l'azithromycine en termes de réduction de la gravité et de la durée des symptômes respiratoires[41].

Le , Didier Raoult diffuse sur les réseaux sociaux une vidéo enregistrée devant ses étudiants dans laquelle il annonce les résultats selon lui positifs de son étude pilote[42],[43], qui est publiée le 20 mars et rencontre un vaste écho. Mais elle suscite de vives critiques[44] car l'un de ses auteurs, J. M. Rolain, est également éditeur en chef[45] de la revue International Journal of Antimicrobial Agents où l'étude est publiée. Ce point est contredit par un communiqué de la société savante éditant le journal[46] qui affirme qu'il n'y a pas eu de conflit d'intérêts, mais critique tout de même la qualité de l'étude. Le professeur Xavier Lescure, infectiologue à l'hôpital Bichat-Claude-Bernard à Pars, juge cette étude « méthodologiquement délirante », mettent en cause le mode de sélection de patients, l'exclusion de l'étude de certains d'entre eux ayant évolué vers la réanimation ou étant décédés, et la « communication débridée » qui entraîne les patients à réclamer leur Plaquénil et ralentit les essais cliniques[47].

Des lignes directrices concernant la prise en charge des cas graves de Covid-19 constatent que les données sont insuffisantes en l'état pour recommander l'usage de l'hydroxychloroquine[48]. De nouveaux essais cliniques français et européens menés fin mars intègrent un bras consacré à l'hydroxychloroquine[49]. D'autres essais cliniques sont en cours dans le monde[50].

Le 23 mars, le ministre de la Santé français annonce qu'il va autoriser l'usage de l'hydroxychloroquine hors AMM pour la Covid-19 dans ses « formes graves, hospitalières, sur décision collégiale des médecins et sous surveillance stricte » (autorisation effective le 26 mars 2020[51],[52]). Elle reste déconseillée dans les autres cas, dans l'attente de preuves de son efficacité et de son inocuité pour les patients atteints de la maladie[53].

Le 27 mars 2020, l'équipe de Didier Raoult met en ligne une nouvelle étude portant sur 80 patients[34], dont 65 (81 %) ont connu « une évolution favorable » et sont sortis de l’hôpital au bout de moins de cinq jours en moyenne. Un patient de 74 ans était toujours en soins intensifs au terme de l’étude et un autre de 86 ans est mort. Selon ses auteurs, elle démontre une réduction plus rapide de la charge virale comparée aux valeurs constatées lors d'études précédentes, et sur des populations sans traitement. Les auteurs préconisent alors un usage de l'hydrochloroquine associée à un antibiotique (azithromycine) chez des patients précoces et ne présentant pas de contre indication à l'usage de la chloroquine, capable de supporter l'apparition possible d'effets secondaires, et associé à un suivi (électrocardiogramme) de l'absence d'effet secondaire au niveau cardiaque. Ceci afin de diminuer rapidement leur infectiosité et favoriser une sortie d'hôpital plus rapide[54]. L'étude est critiquée principalement parce qu'elle ne porte que sur des patients dont les symptômes sont légers (qui se remettent de la maladie avec ou sans traitement) et qu'elle ne comporte pas de comparaison avec un groupe de contrôle[55]. Le médecin généticien Axel Kahn fait remarquer que l'évolution constatée n'est pas meilleure que celle des 600 000 cas connus[55].

Le 30 mars, une étude randomisée non encore publiée en Chine mais déjà disponible en preprint[56],[57] et menée par une équipe de médecins à l'Hôpital universitaire RenMin de Wuhan laisse apparaître de premieprésident des États-Unis d'Amériquers résultats cliniques « modérés », mais se révèle surtout prometteuse « en termes de prévention de la progression vers des formes graves : les quatre patients ayant progressé vers une forme clinique sévère étaient tous dans le groupe contrôle ». Sur 62 patients infectés, 31 ont reçu de l'hydroxychloroquine (400 mg/jour) et un groupe contrôle de 31 patients n'en ont pas reçue. Bilan : l'équipe a constaté une amélioration chez 80,6 % (et même une « amélioration notable » chez 61,3 %) des patients traités avec le médicament contre 54,8 % pour le groupe contrôle. L'étude conclut prudemment que « le potentiel de l’hydroxychloroquine pour le traitement du Covid-19 a été partiellement confirmé » et qu'en l’absence «  d’autre option actuellement, il paraît prometteur d’utiliser l’hydroxychloroquine sous surveillance » en attendant « une étude clinique plus large »[58],[59],[60].

Le 31 mars la revue Prescrire écrit que l'hydroxychloroquine pourrait avoir des effets contraires sur la Covid-19 comme le laissent penser les résultats d'une étude chinoise publiée début mars : « Cette donnée peut être interprétée comme un signal de risque d'aggravation du Covid-19 par l'hydroxychloroquine, utilisée par ailleurs comme immunodépresseur faible dans certaines affections auto-immunes ». Elle signale en outre « les limites de la PCR sur prélèvement de gorge » et le fait « qu'elle devient le plus souvent rapidement négative chez les patients atteints de Covid-19, y compris en l'absence d'hydroxychloroquine », et que « ce critère semble donc peu pertinent pour évaluer l'intérêt clinique des traitements »[61].

Promotion contre la Covid-19

Le journal The Guardian considère que le support de Donald Trump pour une substance qui n'est pas officiellement considérée comme un traitement de la Covid-19, est issu de la mésinformation circulant dans l'écosystème mondial d'information noyé dans une incertitude croissante, la peur, la fragmentation des médias et une hyper-partialité fanatique. La croyance dans le potentiel de la substance pour soigner les patients infectés par le virus a suivi une extra-ordinaire trajectoire commençant par une petite étude conduite à Marseille en France — décrite par Donald Trump comme « very good test » — et bénéficiant de la publicité des influenceurs des médias-sociaux de la vallée du silicium (Silicon Valley), de Fox News, et de la Maison Blanche (the White House)[62].

Le support pour l'hydrochloroquine a débuté en mars avec le support dans l’émission Tucker Carlson Tonight diffusée par Fox News d'un juriste revendiquant faussement une affiliation à la Stanford University qui considère alors — sur la base du pré-rapport de l'étude marseillaise — que le produit à un taux de réussite de 100% contre le coronavirus. Le président des États-Unis Donald Trump s'est affilié à cette croyance à partir du 19 mars 2020, avant que hydrochloroquine ne soit considérée comme un miracle par différentes communautés utilisatrices de l'Internet. Toutefois l'étude marseillaise ne montrait pas ce qu'elle disait qu'elle montrait, parce qu'elle ne respecte pas les critères scientifiques internationaux[62].

Au début de la pandémie de la covid-19, l'hydrocloroquine est moins en vue que l'autre médicament Remdesivir selon les donnée de Google Trend au mois de février 2020[62]. Toutefois, la communauté soutenant l'hydrocloroquine est meilleure dans le domaine du hype que celle de l'autre médicament car les hommes y sont plus intéressés par la promotion du médicament que par ses feets supposés[62].

L'un des partisans francophone de l'hydrocloroquine est le marseillais professeur Raoult qui apparait dans les médias pour promouvoir la molécule fin février avant même que ne commence ses propres essais cliniques[62]. Une vidéo de sa prestation a été diffusée sur un quart de million de vues sur le média social facebook[62].

L'un des partisans anglophone l'hydrocloroquine est Gregory Rigano qui est apparu sur la chaîne de télévision anglophone Fox News après avoir co-publié avec un investisseur de blockchain un document sur le média social Google-Documents. Le 16 mars un lien vers ce document a été diffusé à destination de 33 millions de lecteurs sur le média social Twiter, par le fabriquant de voitures électriques Elon Musk dont le statut d'entrepreneur milliardaire est perçu comme une forme de sorte de mécanisme de validation de l'information[62].

Après la parti-pris de Donald Trump, les médias de même bord ont suivi l'approche de Fox News — qui fait 109 promotions de la substance entre le 23 mars et le 25 mars — y compris les tabloïdes Daily Caller, Daily Wire et les pages d’opinion du Wall Street Journal[62].

La promotion de l’hydroxychloroquine en tant que remède contre la covid-19 est soutenue par certaines communautés en ligne, y compris parmi les anti-vaccins et les adeptes d'une théorie du complot QAnon favorable au président Donald Trump. Une petite organisation ultra-conservatrice — l’Association of American Physicians and Surgeons — a démarché les médecins avec des textos les appelant à signer une pétition contre la «paperasserie» qui entraverait la prescription du médicament[62].

D'après le journal New York Times, le président des États-Unis détiendrait un intérêt financier personnel petit dans Sanofi, la société distributrice d'une marque de médicament à hydroxychloroquine[62].

Contre-indications, interactions

L'étiquetage du médicament mentionne notamment que l'hydroxychloroquine ne doit pas être prescrite aux personnes présentant une hypersensibilité connue aux composés de la 4-amino-quinoléine[14]. D'autres contre-indications existent[63] :

Des médicaments interagissant négativement avec l'hydroxychloroquine sont déconseillés, à éviter ou à doser différemment, dont :

Effets indésirables et toxicité

L'hydroxychloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite (hautement toxique en cas de surdose)[64]. À dose égale et à propriétés pharmacologiques comparables, elle est cependant réputée 2 à 3 fois moins toxique que la chloroquine (selon le modèle animal)[67],[68],[69], mais avec des conséquences semblables en termes d’organes ou fonctions physiologiques affectés. Certaines sont expliquées depuis les années 1940[70] et d'autres encore mal comprises.

Le surdosage est la première cause de problèmes graves ; et comme la molécule est très vite absorbée, les symptômes peuvent survenir dès les 30 min après ingestion : effets visuels et auditifs, gastro-intestinaux, cutanés, cérébraux (somnolence, céphalée) et neuromusculaires (convulsions), sanguins et cardiovasculaires (arythmie, insuffisance cardiaque, etc.), difficultés respiratoires, etc.

Les posologies non-antipaludéennes conduisent souvent à un cumul de doses susceptibles de déclencher une toxicose médicamenteuse[71]. Outre cette dose cumulée, les facteurs de risques sont l’obésité, être enfant[72] ou avoir plus de 60 ans, déjà avoir une maladie rétinienne ou prendre des médicaments interagissant négativement avec l’hydroxychloroquine (tamoxifène notamment[73]) et souffrir d'insuffisance rénale ou hépatique (insuffisance causant une accumulation d'hydroxychloroquine dans les tissus, ce qui équivaut à un surdosage)[74]. Les mécanismes en sont pour partie mal compris, mais pourraient notamment être liés à des métabolites sources d’espèces réactives de l'oxygène[75]. Des protocoles de soins sont décrits par la littérature médicale[76],[77].

Effets toxicologiques
Descriptions des effets de l’hydroxychloroquine
(ou de ses dérivés, sulphate, phosphate)
Mort par empoisonnement
L’hydroxychloroquine est moins toxique que la quinine et la chloroquinine, mais fait partie des premières sources d'empoisonnement par antipaludéens ;
  • une seule surdose importante peut être mortelle[78] ; elle est parfois utilisée pour des suicides[79], en particulier en Afrique et en France ;
  • chez des patients âgés, pour des traitement non-antipaludéens, la posologie recommandée suffit parfois à induire une toxicité oculaire[80];
Cardiotoxicité
Le traitement (aigu ou chronique) a fréquemment des effets cardiovasculaires potentiellement graves (faisant alors généralement suite à un surdosage) ; comme pour la chloroquine, ils incluent :
  • des cardiomyopathies (parfois mortelles)[81] avec souvent une hypertrophie, physiologie restrictive et insuffisance cardiaque congestive, parfois irréversibles ; les signes et symptômes de cardiomyopathie devraient être suivis lors du traitement, dont via outils tels que l'ECG[14] ;
  • l'allongement de l'intervalle QT[82], Torsades de pointe, arythmies ventriculaires, un syndrome tachycardie-bradycardie ou complications cardiaques ; des troubles de la conduction (bloc de branche du faisceau auriculo-ventriculaire, droit ou gauche et/ou le bloc auriculo-ventriculaire induisant des syncopes ; La toxicité chronique de la molécule doit être prise en compte lors du diagnostic de troubles de la conduction (bloc ramifié / bloc cardiaque auriculo-ventriculaire) ou d'hypertrophie biventriculaire[14]. Selon le fabricant, si une cardiotoxicité est suspectée, l'arrêt rapide du médicament peut prévenir des complications potentiellement mortelles[14]. Le médicament ne doit donc pas être administré avec d'autres médicaments susceptibles de modifier l'intervalle QT.
Neurotoxicité
L'hydroxychloroquine affecte le système nerveux, avec :
  • de possibles neuropathies proximales ou des muscles squelettiques impliquant « une faiblesse progressive et une atrophie des groupes musculaires proximaux »[14] ;
  • une « dégradation des réflexes tendineux » ; les patients suivant un traitement chronique doivent faire périodiquement évaluer leurs réflexes tendineux profonds[14] ;
  • une « conduction nerveuse anormale » ; « Les biopsies nerveuses ont été associées à des corps curvilignes et à une atrophie des fibres musculaires avec des changements vacuolaires »[14] ;
  • des effets psychiatriques mineurs (labilité, nervosité) ; et moins fréquemment des épisodes psychotiques et neuropsychiatriques sont éventuellement possibles[83],avec des éventuels comportements suicidaires (rarement, comme pour la chloroquine[84]). Typiquement, la psychose peut survenir « chez un malade sans antécédents psychiatriques » avec « manifestations à type de délire, hallucinations, épisode maniaque, ou dépression, après un délai de quelques heures à 40 jours, cédant en moyenne une semaine après l’arrêt des antipaludéens de synthèse. Il n’y a pas de relation entre la dose d’antipaludéens de synthèse administrée et la survenue de troubles psychiatriques. Les mécanismes de survenue sont inconnus ; il semble s’agir d’une réaction idiosyncrasique »[85]. Une revue d'étude récente (mi-2018) a identifié comme facteurs de risques la « co-exposition à des médicaments en interaction, la consommation d'alcool, les antécédents familiaux de maladies psychiatriques, le sexe féminin et l'utilisation concomitante de glucocorticoïdes à faible dose »[86] ; ces facteurs peuvent « précipiter une psychose induite par l'hydroxychloroquine »[86]. Ce risque peut être atténué par une détection précoce « Dans certains cas, il a été possible d'inverser le comportement psychotique avec le traitement antipsychotique ou avec la suspension de l'hydroxychloroquine »[86].
  • un syndrome de mouvements involontaires (jusqu’aux convulsions) qui n’est a priori induit qu'en cas de surdosage ;
  • la neuromyopathie (rare mais grave), résultant a priori d'années de bioacccumulation de la molécule. Elle peut être proximales ou concerner les muscles squelettiques, avec « faiblesse progressive et une atrophie des groupes musculaires proximaux, des réflexes tendineux déprimés et une conduction nerveuse anormale ». La biopsie montre une atrophie des fibres musculaires et des changements vacuolaires[14] ;
Néphrotoxicité
L'administration chronique d'hydroxychloroquine au rat affecte la morphologie et la fonction des cellules rénales, pouvant induire (même à court terme) des nécroses cellulaires (mais moins que dans le cas de l'hydroxychloroquine : 70 % des rats traités à la chloroquine développent une fibrose tissulaire intersticielle, contre seulement 20 % du groupe traité à l’hydroxychloroquine)[69].
Hépatotoxicité
Le foie accumule l'hydroxychloroquine ;
  • dans les cellules de Kupffer où l’on sait que la chloroquine endommage les lysosomes.
    Ces derniers deviennent anormalement nombreux et gros ; et sont surchargés par du matériel non-digestible[87].
  • Selon Zhao et al. en 2005, la membrane des lysosomes semble aussi se fragiliser en présence de chloroquine[88] ;
  • un risque (rare) d'hépatite fulminante existe[4].
Toxicité oculaire
Rétinopathie

La toxicité oculaire de l'hydroxychloroquine concerne deux zones distinctes du globe oculaire :

1) la cornée : des dépôts peuvent s’y former en générant des kératopathies vortex ou verticillates cornéennes. Ces « dépôts cornéens », selon Stokkermans (2019) résultent d'une liaison entre chloroquine et des lipides des cellules de l'épithélium basal de la cornée[89]. Ils causent des halos et reflets qui parasitent la vision.
En outre le cristallin peut partiellement s'opacifier et le corps ciliaire fonctionne mal ; Ces troubles sont sans rapport avec la posologie et généralement réversibles à l'arrêt de l’hydroxychloroquine ;

2) la macula : en cas de rétinopathie avancée, elle peut être irréversiblement dégradée (« Des lésions rétiniennes irréversibles ont été observées chez certains patients ayant reçu du sulfate d’hydroxychloroquine » précise la notice du Plaquenil[14]) :

  • les cônes maculaires sont endommagés à l'extérieur de la fovéa ; des anomalies de pigmentation maculaire apparaissent ; une lésion maculaire en « œil de bœuf » (absente au début de l’atteinte) réduit progressivement de l'acuité visuelle (rem : les personnes d'origine asiatique peuvent avoir la rétine qui se dégrade d'abord à l'extérieur de la macula ; il leur est recommandé de tester leur champ visuel dans les 24 degrés centraux au lieu des 10 degrés centraux)[14] ; en phase finale le disque optique devient anormalement pâle.
  • des spicules osseux périphériques peuvent se former, avec une mauvaise vascularisation ;
  • la vision nocturne se dégrade, de même que le champ visuel ; en cas d'utilisation chronique (5-7 ans ou plus) ou après des doses élevées si le traitement n'est pas stoppé ou adapté, le sujet peut perdre la vue[90],[91],[92],[93]. La cause serait que l'activité des lysosomes de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE) est dégradée, ce qui inhibe la phagocytose des segments externes des photorécepteurs éliminés. S'ensuit une perte irréversible de photorécepteurs et une atrophie de cet épithélium[94] ;

Facteurs de risque : ils varient selon les auteurs, mais le seuil posologique est généralement estimé de 5 à 6,5 mg/kg de poids corpore/jour de sulfate d'hydroxychloroquine, utilisé sur plus de cinq ans. Le risque augmente en cas de filtration glomérulaire subnormale, et de prise conjointe de citrate de tamoxifène (qui présente aussi une toxicité oculaire) ou si une maladie maculaire est concomitante au traitement[14] 
(voir détail plus bas dans l'article) ;

Dépistage : il doit être initial en cas de traitement long, puis annuel après cinq ans d'utilisation.
(voir détail plus bas dans l'article).

Troubles digestifs
Les troubles digestifs sont le symptôme le plus courant (même à court terme), avec pour un traitement antipaludéens : de légères nausées, des crampes d'estomac occasionnelles accompagnées d'une légère diarrhée[72], des crampes une diminution de l’appétit, allant éventuellement jusqu'aux vomissements et à l’anorexie[72].
  • hypoglycémie, parfois grave et pouvant alors entrainer une perte de conscience et la mise en danger la vie chez les patients « traités avec ou sans médicaments antidiabétiques » ; Les patients « doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes cliniques associés. Les patients présentant des symptômes cliniques suggérant une hypoglycémie pendant le traitement doivent faire vérifier leur glycémie et revoir le traitement si nécessaire. »[14],[4].
Allergies (et autres effets cutanés)
C'est le trouble le plus fréquent après les troubles digestifs. Comme la quinine ou la chloroquine, même à faible dose, l’hydroxychloroquine peut induire (dans les 2 à 33 jours après la 1ère prise)[95] :
  • démangeaisons, éruptions cutanées (de type exanthèmes maculopapulaires) et (chez certains patients traités pour un lupus) prurit aquagénique, parfois associé à un urticaire aquagénique, généralisé, apparaissant quelques minutes après un contact avec l'eau (chaude ou froide) ; d'abord très intense durant dix minutes environ puis disparaissant en quelques heures ; Le prurit aquagénique apparaissant de 1 à 3 semaines après le début du du traitement[96] ; En début de traitement, un érythème généralisé fébrile associé à des pustules suggère une pustulose exanthématique aiguë généralisée qui en France « impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration »[4] ;
  • photosensibilisation ;
  • acné ;
  • changements de couleur de la peau (pâleur due à l’anémie et/ou hyperpigmentation localement ardoisée, en cas de traitement chronique (par exemple d'un lupus ou d'une polyarthrite rhumatoïde) après une durée médiane de traitement de 6,1 ans et une dose cumulée de 720 g[97]) et/ou changement de couleur des cheveux) avec parfois desquamation, cloques dans la bouche et autour des yeux[72] (comme pour le traitement à la chloroquine[98]) ;
  • perte de cheveux (plus courantes chez les noirs africains (70 % des cas) moins fréquentes avec les autres type de peau[99] ;
  • éosinophilie rarement, ou autres symptômes systémiques[95] ;
  • le risque d'allergies et leur intensité augmentent avec la charge parasitaire paludisme et/ou avec l’âge ; et il croît en période de fièvre paludéenne ;
  • angio-œdème et bronchospasme[4] ;
  • une base génétique pourrait être liée au fait que la chloroquine se lie aux récepteurs opiacés de manière centrale ou périphérique ;
  • le psoriasis et la porphyrie sont parfois fortement exacerbés par cette molécule[72] qui ne devrait pas être utilisé chez ces patients « sauf si, de l'avis du médecin, le bénéfice pour le patient l'emporte sur le danger éventuel » d’après la notice du médicament[14].

Nota : divers protocoles de désensibilisation prolongée aux allergies à l'hydroxychloroquine ont été proposés[95] ; Ils durent 4 à 36 jours et visent plutôt des allergies légères à modérées, un cas de désensibilisation accélérée en 5 heures, sous surveillance médicale, a été décrit[95]. Un autre, deux étapes et via des prises orales, s'est montré efficace chez douze de treize patients l'ayant testé[100]. Ils peuvent améliorer la qualité de vie des patients modérément allergiques et réduire les non-observances du traitement pour cause d'allergie[101],[100].

Toxicité cellulaire
La chloroquine se réparti dans tout le corps mais cible particulièrement certaines cellules (de l’œil, dans la rétine et la cornée) ou elle se concentre dans le foie ou le rein chargés de détoxiquer l'organisme[72].
Ototoxicité
Le risque de troubles de l'audition augmente (comme sous chloroquine), avec principalement des acouphènes[72] et des vertiges voire une surdité[4].
Génotoxicité, cancérogénicité
« La chloroquine est (en France) inscrite sur la liste II des substances vénéneuses (…) par arrêté du 7 janvier 1999. »
Selon la Base française de données publique du médicament[102] (Version 26/03/2018), « Les données disponibles sur la génotoxicité de l’hydroxychloroquine sont limitées, par conséquent les données de la chloroquine ont été prises en compte en raison de la similitude de structure et des propriétés pharmacologiques des deux molécules. Les données issues de la littérature ont montré un potentiel génotoxique de la chloroquine in vitro et in vivo. Aucune étude pertinente de cancérogénicité n’a été fournie pour l’hydroxychloroquine ou la chloroquine. Chez l’Homme, les données sont insuffisantes pour écarter un risque augmenté de cancer chez les patients recevant un traitement au long cours »[4] ;
Reprotoxicité
Elle est encore discutée. En France, selon la fiche Plaquenil de la base de données publique du médicament (version mars 2020) « en raison du potentiel génotoxique de la chloroquine, les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 mois après l’arrêt du traitement.» De même, la chloroquine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse »[4].

Toxicité oculaire

Doses toxiques pour l'homme

La dose toxique pour l'homme est de 400 mg/j (ou 6,5 mg/kg de poids corporel idéal) en traitement long[74], c'est-à-dire après cinq ans, ou à la suite d'une dose cumulée d'un kilogramme[103] était considéré comme la dose sûre en termes de toxicité oculaire pour un adulte moyen, mais il est apparu que la toxicité de l'hydroxychloroquine n’est pas dose-dépendante mais plutôt liée à la dose cumulée totale, et à la durée du traitement[103]. Selon le modèle animal, toutes les couches de la rétine sont endommagées, mais les cônes et bâtonnets le sont le plus[104].
Des preuves récentes plaident pour une toxicité rétinienne plus élevée qu’on le pensait. La prévalence d'effets toxiques rétiniens serait en moyenne en Corée du Sud de 2,9 % pour les traitements rhumatologiques[105], mais de 7,5 % au Royaume-Uni pour les traitements non paludéens de long terme, et selon la dose cumulée, elle y augmente de 20 à 50 % après vingt ans de traitement (étude basée sur 2 361 patients). Au Royaume-Uni, le Royal College of Opthalmologists a produit un formulaire de référence récent et des lignes directrices (depuis 2018) aidant les médecins à identifier les patients à haut risque et nécessitant un dépistage rétinien approfondi[106]. La dose est à ajuster au poids du patient[107], à partir d'algorithmes ad hoc et de calculateurs[74],[107], mais selon l'algorithme, les résultats diffèrent ; les femmes, moins lourdes que les hommes, sont exposées au surdosage (vers 2010, 16 % à 98 % d'entre elles étaient dans la plage toxique et 12 %–56 % des patients des États-Unis étaient surdosés)[108],[109],[110],[74].

Remarque : Certaines cellules de l’œil concentrent la molécule ; y compris in utero (si la mère est traitée par de la chloroquine)[111],[112].

Prévention, dépistage des effets secondaires

Le dépistage porte sur la qualité de la vision (vision floue, difficulté à concentrer le regard) et du champ visuel[113],[114]. Dès qu'une anomalie rétinienne est détectée, un examen ophtalmologique approfondi est recommandé[14]. L'examen annuel doit inclure BCVA, VF et SD- OCT (et l'électrorétinogramme multifocal (mfERG), la tomographie à cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT) ainsi que l'autofluorescence du fond d'œil (FAF), peuvent être plus précis que la simple évaluation des champs visuels[107]). « Les tests de grille Amsler ne sont plus recommandés. Les examens du fond d'œil sont conseillés pour la documentation, mais la « maculopathie à œil de bœuf » visible est un changement tardif, et l'objectif du dépistage est de reconnaître la toxicité à un stade plus précoce »[107]. Pour les autres patients, ce rythme d’examen peut commencer après cinq ans de traitement[14]. L'hydroxychloroquine ayant une « demi-vie particulièrement longue »[115], notamment dans l’œil, même après un arrêt du traitement justifié par une toxicité oculaire « le patient doit être étroitement surveillé étant donné que les modifications de la rétine (et les troubles visuels) peuvent progresser même après l'arrêt du traitement ». Les recommandations de l'American Academy of Ophthalmology pour le dépistage de la rétinopathie à la chloroquine (CQ) et à l'hydroxychloroquine (HCQ) ont été publiées en 2002 les outils et connaissances ont évolué depuis, mais en 2020 selon cette académie : « Aucun traitement n'existe encore pour ce trouble […] Les patients doivent être conscients du risque de toxicité et de la justification du dépistage (pour détecter les changements précoces et minimiser la perte visuelle, pas nécessairement pour l'éviter). Les médicaments doivent être arrêtés si possible lorsque la toxicité est reconnue ou fortement suspectée, mais il s'agit d'une décision à prendre en collaboration avec les patients et leurs médecins »[107].

Traitement du surdosage ou de l'intoxication par hydroxychloroquine

Tout surdosage en amino-4-quinoléine est grave, notamment chez les nourrissons (chez qui 1 à 2 g suffisent parfois à provoquer la mort)[4].
Une intoxication avérée par hydroxychloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière urgente (SAMU ou autre service mobile d’urgence). Avant l'arrivée d'une ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. À partir de 4 g supposés ingérés ou en cas d'hypotension et/ou de signes ECG), les mesures préconisées sont l'injection d'adrénaline (0,25 µg kg−1 min−1) ; l'intubation et ventilation assistée ; le diazépam (2 mg/kg en 30 min, puis 2 à 4 mg/kg par 24 heures). Une suspicion d'intoxication exige aussi une hospitalisation (quelle que soit la quantité estimée ingérée)[4].

En cas d’intoxication, ni l’acidification des urines, ni l’hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ni même l'exsanguinotransfusion n’apportent de bénéfice (l'hémodialyse n'élimine que très lentement l’hydroxychloroquine ; la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale)[4].

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Voir aussi

Articles connexes

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